Феохромоцитома — нейроэндокринная опухоль, продуцирующая биологически активные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин). Феохромоцитома (в том числе надпочечниковой локализации) является частным случаем параганглиом — опухолей, которые могут выявляться в любых местах скопления тел вторых нейронов вегетативной нервной системы (параганглиях). Параганглии бывают как паравертебральными, так и паравазальными и располагаются от основания черепа до малого таза. Мозговой слой надпочечников, по сути, также является параганглием.
Катехоламины служат медиаторами в ЦНС, участвуют в управлении внутренними органами и влияют на все системы организма. Схема биосинтеза катехоламинов в мозговом веществе надпочечников следующая: тирозин – ДОФА – дофамин – норадреналин – адреналин. В симпатических нервных окончаниях синтез идет до стадии норадреналина, выполняющего функции нейромедиатора. Клетки, аналогичные хромаффинным клеткам мозгового вещества надпочечников, обнаруживаются и в других тканях (сердце, печени, почках, половых железах и др). Основные нарушения функционального состояния симпатико-адреналовой системы обусловлены опухолями, продуцирующими катехоламины – дофамин, норадреналин и адреналин. Спектр выделяющихся катехоламинов зависит от локализации и размера опухоли, а также степени дифференцировки клеток. Большинство феохромоцитом секретирует норадреналин. Опухоли, продуцирующие адреналин, обычно имеют внутринадпочечниковую локализацию.

Патогенез клинических проявлений

Феохромоцитома обычно дебютирует признаками, связанными с избыточной продукцией катехоламинов и их системным действием на органы и системы, с преобладанием, как правило, сердечно-сосудистых изменений.

Далеко не всегда гемодинамические колебания при феохромоцитоме являются прямым следствием увеличенной выработки катехоламинов непосредственно опухолью. Один из неспецифических факторов — наличие значительного депо катехоламинов в окончаниях симпатических нервов. Норадреналин, выделяемый этими окончаниями, действует на рецепторы эфферентных клеток в синапсе. Любая стимуляция симпатической системы может стимулировать криз, вызванный нейрогенными эффектами норадреналина, выброшенного из синаптического депо, а не из хромаффинной опухоли.

Наиболее частое и основное клиническое проявление феохромоцитомы — гемодинамический криз, который характеризуется внезапным повышением систолического артериального давления до 200–250 мм рт.ст., сопровождается появлением безотчетного страха, ощущением внутренней дрожи. Отмечается бледность кожных покровов или, напротив, покраснение лица. Характерный симптом нарушений периферической микроциркуляции во время приступа — появление «мраморного» кожного рисунка, более выраженного при частых гипертензивных кризах. Пароксизм артериальной гипертензии практически всегда сопровождается профузной потливостью. Гемодинамический криз может сопровождаться тошнотой, рвотой, резкими болями в животе.

У части больных основным симптомом при гипертоническом кризе являются боли в области сердца. Одно из самых постоянных проявлений — сердцебиение до 140–180 ударов в минуту, значительно реже встречается нормосистолия или брадикардия. У некоторых пациентов пароксизм артериальной гипертензии сопровождается нарушением ритма (частой предсердной и/или желудочковой экстрасистолией, пароксизмом синусовой тахикардии, пароксизмом мерцательной аритмии).

Для гипертонического криза при феохромоцитоме характерны кратковременность и так называемая самокупируемость. В послеприступном периоде у большинства больных нормализуется цвет кожных покровов, исчезают или уменьшаются потливость, болевой синдром, ощущения внутренней дрожи, страха; у части больных отмечаются императивный позыв на мочеиспускание, обильное мочеотделение (моча, как правило, светлая).

Один из ведущих синдромов при феохромоцитоме — снижение объема циркулирующей жидкости. В результате повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта прекапиллярного шунтирования происходит централизация кровообращения. Весомый компонент в формировании гиповолемии — выход жидкости из сосудистого русла в «третье пространство». Это происходит из-за изменения проницаемости сосудистой стенки вследствие формирования фибромускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме. Немаловажными моментами, влияющими на возникновение ¬гиповолемии, являются повышенная потливость и хронические запоры. Гиповолемия, оказывая «маскирующее» влияние на результаты измерения периферического артериального давления, зачастую обусловливает диагностические ошибки и неправильные лечебные решения. Синдром гиповолемии в значительной степени ответственен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах.

В патогенезе изменений со стороны сердечно-сосудистой системы важную роль играет токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия. Одно из самых частых заблуждений, которое является причиной позднего выявления феохромоцитомы, — гипердиагностика ишемии миокарда. Необходимо отметить, что как электрокардиографические, так и лабораторные признаки разрушения миокардиоцитов не являются специфичными. На основании этих признаков невозможно сделать вывод о причине миокардиодистрофии — связана ли она с нарушением проходимости коронарных сосудов или имеет значение непосредственное токсическое воздействие на миокардиоциты.

Основная причина кардиотоксических изменений при гиперкатехоламинемии — внутриклеточное нарушение действия ферментов, ответственных за процесс фосфорилирования. Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной миокардиодистрофии или некроза миокарда может привести к возникновению острой левожелудочковой недостаточности (к сердечной астме, отеку легких). При длительном анамнезе феохромоцитомы и прогрессирующем кардиосклерозе на фоне гипертрофии миокарда возникает концентрическая, а затем дилатационная кардиомиопатия, неизбежно приводящая к хронической сердечной недостаточности. Пароксизмы нарушения сердечного ритма являются у этих больных фактором высокого риска внезапной сердечной смерти.

На фоне учащения эпизодов выброса катехоламинов в кровеносное русло и увеличения интенсивности секреции может возникнуть состояние «неуправляемой гемодинамики», при котором происходит частая и беспорядочная смена эпизодов повышенного и пониженного артериального давления, практически не корректируемого медикаментозно, или отмечается парадоксальный ответ на введение препаратов. Основным признаком состояния «неуправляемой гемодинамики» считают тенденцию к прогрессирующей гипотензии. Главной угрозой при состоянии «неуправляемой гемодинамики» является развитие катехоламинового шока.

Из имеющих клиническое значение патофизиологических эффектов при феохромоцитоме необходимо обратить внимание на возникновение вторичного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, что обусловлено ускорением гликогенолиза в печени, уменьшением выработки инсулина за счет стимуляции ?-адренорецепторов поджелудочной железы.

Лабораторная диагностика

Известно, что катехоламины внутри хромаффинных клеток метаболизируются в неактивные метилированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанефрин, дофамин в метокситирамин). Этот процесс обусловлен облигатной экспрессией в опухолевых хромаффинных клетках фермента катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ), в норме метилирующего адреналин и норадреналин в синапсах и мозговом слое надпочечников. Внутриопухолевый процесс метилирования катехоламинов происходит постоянно и не зависит от времени выброса активных катехоламинов в сосудистое русло. В связи с этим золотым стандартом в диагностике феохромоцитомы является определение метанефрина и норметанефрина в плазме или в суточной моче. По данным многочисленных исследований, чувствительность метода составляет почти 99 %, а специфичность — 85–89 %. Высокая отрицательная прогнозирующая ценность метода позволяет утверждать, что отрицательный результат достаточен, чтобы исключить феохромоцитому. У пациентов с феохромоцитомой отсутствие повышения хотя бы одного показателя — норметанефрина выше 400 нг/л (2,2 нмоль/л) или метанефрина выше 236 нг/л (1,2 нмоль/л) — чрезвычайно редко.

Метанефрин и норметанефрин в плазме — показатели в диагностике опухолей надпочечников и опухолей из нервных тканей. Основные показания к применению: феохромоцитома, нейробластомы, ганглионевромы, гипертоническая болезнь (в период кризов).

До последнего времени наибольшей чувствительностью (до 80%) отличалось исследование катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3 ч после приступа. Тем не менее, истинная чувствительность этого метода зависит от того, сколько времени больной не мочился, что на практике почти никогда не учитывается. Значительно уступает в чувствительности (около 30%) определение суточных катехоламинов в моче. Исследование информативно в основном у больных со смешанной и персистирующими формами гипертензии, редко встречающимися при семейных формах заболевания.
Для исследования свободных катехоламинов плазмы забор крови необходим в момент интенсивного опухолевого выброса, что связано с быстрым разрушением и выведением этих веществ, поэтому надежность этого исследования крайне низка. Более перспективным методом лабораторной диагностики гиперкатехоламинемии, по мнению некоторых эндокринологов, является определение в плазме уровня метанефринов. При отсутствии феохромоцитомы эти вещества образуются только в результате метилирования катехоламинов на уровне синапса или в кровеносном русле. При наличии феохромоцитомы метанефрины в большом количестве синтезируются непосредственно в опухоли и затем выбрасываются в кровь. Даже при невысоком или нормальном уровне катехоламинемии уровень свободных метанефринов в крови при феохромоцитоме всегда повышен, что является главным дифференциально-диагностическим симптомом при феохромоцитоме. Фракция метанефринов является устойчивой, поэтому ее определение не связано по времени с моментом выброса гормонов опухолью, уровень метанефринов является интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч. Метод обладает 98% чувствительностью и 98% специфичностью.

Чувствительность и специфичность катехоламинов

Поскольку метанефрины непрерывно производятся в клетках опухоли и не связаны с выбросом активных фракций катехоламинов, сбор мочи и забор крови на фракционированные метанефрины производятся независимо от эпизодов повышения артериального давления.

Ложноположительные результаты могут быть вызваны использованием лекарственных препаратов (ацетомифена, трициклических антидепрессантов, феноксибензамина, леводопы, мочегонных средств в высокой дозе), употреблением других веществ (кофе, включая кофе без кофеина, никотина, рентгенконтрастного вещества, злаковых, производных амина) либо состояниями (застойной сердечной недостаточностью, стрессом, депрессией, паническими расстройствами), которые могут влиять на саму методику исследования катехоламинов или на их метаболизм. Таким образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема препаратов, употребления веществ и состояний, перечисленных выше, является в своем роде высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяющихся для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложноотрицательного результата, что связано с влиянием на метаболизм катехоламинов.

Топическая диагностика

При компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) феохромоцитомы выявляются как образования в проекции надпочечника гетерогенной структуры, округлой или овальной формы; в части наблюдений выявляются кальцинаты. Чувствительность методов достигает 96–98 %. Средняя нативная плотность феохромоцитом при КТ составляет 25–40 ед. Н. При МРТ на Т2-взвешенных изображениях отмечается высокая интенсивность сигнала.

Для топической диагностики наибольшие трудности представляют случаи вненадпочечникового расположения хромаффином. Обязательными исследованиями при неясной локализации опухоли являются УЗИ сердца (перикарда), мочевого пузыря, МРТ с исследованием паравертебральных и парааортальных зон на аксиальных срезах. Для выявления внутригрудных опухолей достаточно, как правило, рентгенографии и КТ грудной клетки.

Несмотря на высокую чувствительность КТ и МРТ, анатомический подход к топической диагностике неспецифичен — в некоторых наблюдениях крайне важна идентификация хромаффинной природы опухоли. В настоящее время наибольшая специфичность функциональной топической диагностики отмечена при применении сцинтиграфии метайодбензилгуанидином, меченным изотопом I123 (МИБГ-I123).

При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при феохромоцитомах применяются специ¬фичные радионуклиды: 6-[18F]-фтордопамин, [18F]-дигидрокси-фенилаланин (ДОФА), [11С]-гидроксиэфедрин или [11С]-адреналин. Последние исследования продемонстрировали превосходство этих методов над сцинтиграфией с МИБГ-I123 и МИБГ-I131. В качестве первого ряда топической диагностики не рекомендовано использовать такие методы накопительной диагностики, как октреоскан и ПЭТ с [18F]-фтордезоксиглюкозой.

ПОДГОТОВКА К ДИАГНОСТИКЕ

Пациента просят воздержаться от употребления шоколада, кофе и бананов в течение 2-х суток до начала исследования во время сбора мочи необходимо избегать стрессовых ситуаций и физических нагрузок.