Феохромоцитома – нейроендокринна пухлина, що продукує біологічно активні речовини (адреналін, норадреналін, дофамін). Феохромоцитома (в тому числі надниркової локалізації) є окремим випадком парагангліїв – пухлин, які можуть виявлятися в будь-яких місцях скупчення тел других нейронів вегетативної нервової системи (парагангліях). Параганглій бувають як паравертебрального, так і паравазального і розташовуються від основи черепа до малого таза. Мозковий шар наднирників, по суті, також є парагангліях.
Катехоламіни служать медіаторами у ЦНС, беруть участь в управлінні внутрішніми органами і впливають на всі системи організму. Схема біосинтезу катехоламінів в мозковій речовині надниркових залоз наступна: тирозин – ДОФА – дофамін – норадреналін – адреналін. У симпатичних нервових закінченнях синтез йде до стадії норадреналіну, що виконує функції нейромедіатора. Клітини, аналогічні хромафинної клітинам мозкової речовини надниркових залоз, виявляються і в інших тканинах (серце, печінці, нирках, статевих залозах і ін). Основні порушення функціонального стану симпатоадреналової системи обумовлені пухлинами, що продукують катехоламіни – дофамін, норадреналін і адреналін. Спектр виділяються катехоламінів залежить від локалізації і розміру пухлини, а також ступеня диференціювання клітин. Більшість феохромоцитом секретує норадреналін. Пухлини, що продукують адреналін, зазвичай мають внутрінадпочечніковую локалізацію.
Патогенез клінічних проявів
Феохромоцитома зазвичай дебютує ознаками, пов’язаними з надмірною продукцією катехоламінів і їх системним дією на органи і системи, з переважанням, як правило, серцево-судинних змін.
Далеко не завжди гемодинамічні коливання при феохромоцитомі є прямим наслідком збільшеного вироблення катехоламінів безпосередньо пухлиною. Один з неспецифічних чинників – наявність значного депо катехоламінів в закінченнях симпатичних нервів. Норадреналін, що виділяється цими закінченнями, діє на рецептори еферентних клітин в синапсі. Будь-яка стимуляція симпатичної системи може стимулювати криз, викликаний нейрогенними ефектами норадреналіну, викинутого з синаптического депо, а не з хромаффинной пухлини.
Найбільш часте і основний клінічний прояв феохромоцитоми – гемодинамічний криз, який характеризується раптовим підвищенням систолічного артеріального тиску до 200-250 мм рт.ст., супроводжується появою несвідомого страху, відчуттям внутрішнього тремтіння. Відзначається блідість шкірних покривів або, навпаки, почервоніння обличчя. Характерний симптом порушень периферичної мікроциркуляції під час нападу – поява «мармурового» шкірного малюнка, більш вираженого при частих гіпертензивних кризах. Пароксизм артеріальної гіпертензії практично завжди супроводжується профузной пітливістю. Гемодинамический криз може супроводжуватися нудотою, блювотою, різкими болями в животі.
У частини хворих основним симптомом при гіпертонічного кризу є болі в області серця. Одне з найбільш постійних проявів – серцебиття до 140-180 ударів в хвилину, значно рідше зустрічається нормосістолія або брадикардія. У деяких пацієнтів пароксизм артеріальної гіпертензії супроводжується порушенням ритму (частою передсердної і / або шлуночковою екстрасистолією, пароксизмом синусової тахікардії, пароксизмом миготливої аритмії).
Для гіпертонічного кризу при феохромоцитомі характерні короткочасність і так звана самокупіруемость. У послеприступном періоді у більшості хворих нормалізується колір шкірних покривів, зникають або зменшуються пітливість, больовий синдром, відчуття внутрішнього тремтіння, страху; у частини хворих відзначаються імперативний позив на сечовипускання, рясне сечовиділення (сеча, як правило, світла).
Один з провідних синдромів при феохромоцитомі – зниження об’єму циркулюючої рідини. В результаті підвищення периферичного судинного опору і ефекту прекапілярного шунтування відбувається централізація кровообігу. Вагомий компонент у формуванні гіповолемії – вихід рідини із судинного русла в «третій простір». Це відбувається через зміни проникності судинної стінки внаслідок формування фибромускулярной дисплазії при тривалому судинному спазмі. Важливими моментами, що впливають на виникнення ¬гіповолеміі, є підвищена пітливість і хронічні запори. Гіповолемія, надаючи «маскує» вплив на результати вимірювання периферичного артеріального тиску, часто обумовлює діагностичні помилки і неправильні лікувальні рішення. Синдром гіповолемії в значній мірі відповідальний за порушення мікроциркуляції в життєво важливих органах.
В патогенезі змін з боку серцево-судинної системи важливу роль відіграє токсична катехоламінова миокардиодистрофия. Одне з найбільш частих помилок, яке є причиною пізнього виявлення феохромоцитоми, – гіпердіагностика ішемії міокарда. Необхідно відзначити, що як електрокардіографічне, так і лабораторні ознаки руйнування миокардиоцитов не є специфічними. На підставі цих ознак неможливо зробити висновок про причини миокардиодистрофии – чи пов’язана вона з порушенням прохідності коронарних судин або має значення безпосереднє токсичний вплив на міокардіоцити.
Основна причина кардиотоксических змін при гиперкатехоламинемии – внутрішньоклітинний порушення дії ферментів, відповідальних за процес фосфорилювання. Висока постнагрузка на тлі некоронарогенной миокардиодистрофии або некрозу міокарда може призвести до виникнення гострої лівошлуночкової недостатності (до серцевої астми, набряку легенів). При тривалому анамнезі феохромоцитоми і прогресуючому кардіосклероз на тлі гіпертрофії міокарда виникає концентрическая, а потім дилатаційна кардіоміопатія, неминуче призводить до хронічної серцевої недостатності. Пароксизми порушення серцевого ритму є у цих хворих фактором високого ризику раптової серцевої смерті.
На тлі почастішання епізодів викиду катехоламінів в кровоносне русло і збільшення інтенсивності секреції може виникнути стан «некерованою гемодинаміки», при якому відбувається часта і безладна зміна епізодів підвищеного і зниженого артеріального тиску, практично не корректируемого медикаментозно, або відзначається парадоксальний відповідь на введення препаратів. Основною ознакою стану «некерованою гемодинаміки» вважають тенденцію до прогресуючої гіпотензії. Головною загрозою при стані «некерованою гемодинаміки» є розвиток катехоламінових шоку.
З мають клінічне значення патофізіологічних ефектів при феохромоцитомі необхідно звернути увагу на виникнення вторинного діабету або порушення толерантності до глюкози, що зумовлено прискоренням глікогенолізу в печінці, зменшенням вироблення інсуліну за рахунок стимуляції адренорецепторів підшлункової залози.
Лабораторна діагностика
Відомо, що катехоламіни всередині хромафинних клітин метаболізуються в неактивні метиловані похідні (адреналін в метанефрин, норадреналін в норметанефріна, дофамін в метоксітірамін). Цей процес обумовлений облигатной експресією в пухлинних хромафинних клітинах ферменту дофамін-О-метилтрансферази (КОМТ), в нормі метіліруется адреналін і норадреналін в синапсах і мозковому шарі надниркових залоз. Внутрішньопухлинно процес метилування катехоламінів відбувається постійно і не залежить від часу викиду активних катехоламінів в судинне русло. У зв’язку з цим золотим стандартом в діагностиці феохромоцитоми є визначення метанефрину і норметанефріна в плазмі або в сечі. За даними численних досліджень, чутливість методу складає майже 99%, а специфічність – 85-89%. Висока негативна прогнозуюче цінність методу дозволяє стверджувати, що негативний результат достатній, щоб виключити феохромоцитому. Хворим на феохромоцитому відсутність підвищення хоча б одного показника – норметанефріна вище 400 нг / л (2,2 нмоль / л) або метанефрину вище 236 нг / л (1,2 нмоль / л) – надзвичайно рідко.
Метанефрин і норметанефріна в плазмі – показники в діагностиці пухлин надниркових залоз і пухлин з нервових тканин. Основні показання до застосування: феохромоцитома, нейробластоми, гангліоневроми, гіпертонічна хвороба (в період кризів).
До останнього часу найбільшою чутливістю (до 80%) відрізнялося дослідження катехоламінів та їх метаболітів в сечі, зібраної протягом 3 годин після нападу. Проте, справжня чутливість цього методу залежить від того, скільки часу хворий не мочився, що на практиці майже ніколи не враховується. Значно поступається в чутливості (близько 30%) визначення добових катехоламінів в сечі. Дослідження інформативно в основному у хворих зі змішаною і персистирующими формами гіпертензії, рідко зустрічаються при сімейних формах захворювання.
Для дослідження вільних катехоламінів плазми забір крові необхідний в момент інтенсивного пухлинного викиду, що пов’язано зі швидким руйнуванням і виведенням цих речовин, тому надійність цього дослідження є вкрай низькою. Більш перспективним методом лабораторної діагностики гиперкатехоламинемии, на думку деяких ендокринологів, є визначення в плазмі рівня метанефринів. При відсутності феохромоцитоми ці речовини утворюються тільки в результаті метилювання катехоламінів на рівні синапсу або в кровоносній руслі. При наявності феохромоцитоми Метанефрини у великій кількості синтезуються безпосередньо в пухлині і потім викидаються в кров. Навіть при невисокому або нормальному рівні катехоламінеміі рівень вільних метанефринів в крові при феохромоцитомі завжди підвищений, що є головним диференційно-діагностичним симптомом при феохромоцитомі. Фракція метанефринів є стійкою, тому її визначення не пов’язано в часі з моментом викиду гормонів пухлиною, рівень метанефринів є інтегративним показником пухлинної активності за 24 год. Метод має 98% чутливістю і 98% специфічністю.
Чутливість і специфічність катехоламінів
Параметр Діагностична чутливість Діагностична специфічність
Метанефрин/
норметанефріна 96-98% 97-98%
Адреналін/
норадреналін 94-97% 97%
ВМК 68-70% 92-96%
Оскільки Метанефрини безперервно виробляються в клітинах пухлини і не пов’язані з викидом активних фракцій катехоламінів, збір сечі та забір крові на фракціоновані Метанефрини здійснюються незалежно від епізодів підвищення артеріального тиску.
Хибно позитивні результати можуть бути викликані використанням лікарських препаратів (ацетоміфен, трициклічнихантидепресантів, феноксибензаміном, леводопи, сечогінних засобів у високій дозі), вживанням інших речовин (кава, включаючи каву без кофеїну, нікотину, рентгенконтрастного речовини, злакових, похідних аміну) або станами (застійної серцевою недостатністю, стресом, депресією, панічними розладами), які можуть впливати на саму методику дослідження катехоламінів або на їх метаболізм. Таким чином, негативний результат дослідження катехоламінів на тлі прийому препаратів, вживання речовин і станів, перерахованих вище, є в своєму роді високоспецифічний тестом. Навпаки, при прийомі інгібіторів КОМТ, що застосовуються для лікування хвороби Паркінсона, можливо отримання помилково негативні результати, що пов’язано з впливом на метаболізм катехоламінів.
Топічна діагностика
При комп’ютерній томографії (КТ) та магнітно-резонансної томографії (МРТ) феохромоцитоми виявляються як освіти в проекції наднирників гетерогенної структури, округлої або овальної форми; в частині спостережень виявляються кальцинати. Чутливість методів досягає 96-98%. Середня нативная щільність феохромоцитом при КТ становить 25-40 од. Н. При МРТ на Т2-зважених зображеннях відзначається висока інтенсивність сигналу.
Для топічної діагностики найбільші труднощі представляють випадки вненадпочечніковой розташування хромафинної. Обов’язковими дослідженнями при неясній локалізації пухлини є УЗД серця (перикарда), сечового міхура, МРТ з дослідженням паравертебральних і парааортальних зон на аксіальних зрізах. Для виявлення внутрішньогрудних пухлин досить, як правило, рентгенографії і КТ грудної клітини.
Незважаючи на високу чутливість КТ і МРТ, анатомічний підхід до топічної діагностики неспецифичен – в деяких спостереженнях вкрай важлива ідентифікація хромаффинной природи пухлини. В даний час найбільша специфічність функціональної топічної діагностики відзначена при застосуванні сцинтиграфії метайодбензілгуанідіном, міченим ізотопом I123 (МІБГ-I123).
При проведенні позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) при феохромоцитома застосовуються спеці¬фічние радіонукліди: 6- [18F] -фтордопамін, [18F] -дігідроксі-фенілаланін (ДОФА), [11С] -гідроксіефедрін або [11С] -адреналін. Останні дослідження продемонстрували перевагу цих методів над сцинтиграфией з МІБГ-I123 і МІБГ-I131. В якості першого ряду топічної діагностики не рекомендовано використовувати такі методи накопичувальної діагностики, як октреоскан і ПЕТ з [18F] -фтордезоксіглюкозой.
ПІДГОТОВКА ДО ДІАГНОСТИКИ
Пацієнта просять утриматися від вживання шоколаду, кави і бананів протягом 2-х діб до початку дослідження під час збору сечі необхідно уникати стресових ситуацій і фізичних навантажень.
